Nichijou steht für "Mein gewöhnliches Leben", doch erwartet einen bei weitem nicht der typische Schulalltag, sondern vielmehr das Gegenteil. So spielt der Anime an einer Schule, wo es schon mal vorkommen kann, dass der Direktor mit einem Reh wrestlet oder die Klassenkameradin ein Roboter mit Aufziehschlüssel am Rücken ist. Doch nicht immer geht es derart abstrus zu, denn auch wirklich gewöhnliche Dinge werden behandelt, wie das Bauen von Kartenhäusern oder der Schocker vor einer Prüfung, für die man nicht gelernt hat.

Den Mittelschüler Yukiteru Amano plagt das Gefühl der Einsamkeit. Einzig das imaginäre Wesen Deus Ex Machina leistet Yukiteru Gesellschaft und erklärt diesem, dass er der Gott von Raum und Zeit sei. Deus Ex Machina modifiziert Yukiterus Handy um, so dass es die Zukunft seines Besitzers in einem Handy-Tagebuch voraussagt. Doch nachdem Yukiteru der Besitzer des neuen Handys wird, muss er zusammen mit anderen auserwählten Tagebuchbesitzern an einem Spiel auf Leben und Tod teilnehmen, um am Ende der Nachfolger von Deus Ex Machina zu werden, wobei er von seiner Mitschülerin Yuno Gasai tatkräftig unterstützt wird.

Rinka Urushibara ist eine gewöhnliche High-School-Schülerin, die gezwungen ist, das geringe Gehalt ihres Vaters durch die Arbeit als Kellnerin aufzubessern. Als eines Tages ein von einem Schwarm leuchtender Fische begleiteter, fliegender Pinguin den Himmel durchstreift, hält sie es zuerst für eine Halluzination, aber ein anderer Junge aus ihrer Schule bezeugt diese Erscheinungen. Durch die ungewollte Berührung eines Fisches fällt sie in Ohnmacht und bemerkt nach ihrem Erwachen, dass sie die Fähigkeit, sich durch physische Objekte hindurch zu bewegen, erlangt hat.

Sie trifft anschließend erneut den Jungen, der sich als Kyotaro Azuma vorstellt und nun die Fähigkeit der Teleportation besitzt. Die beiden schließen sich zusammen, um mit diesen Kräften (genannt ESP) andere Nutzer, die sich entschlossen haben ihre Fähigkeiten für zerstörerische Zwecke einzusetzen, zu bekämpfen. Doch der Konflikt entpuppt sich als größer organisiert, als angenommen: Es entbrennt ein Kampf zwischen Espern um die Zukunft Tokyos.

Die Geschwister Hinata und Kaoru treffen in einem abgesperrten, gefährlichen Bergwald auf eine furchteinflößende Schlangengöttin und freunden sich mit ihr an! Trotz ihres grusligen Aussehens ist die selbsternannte „Göttin des Unglücks“ ungeschickt, einsam und überraschend freundlich.