Wir schreiben das Jahr 3394, tausend Jahre nachdem die Menschheit durch die sogenannten Gauna nahezu ausgelöscht und die Erde zerstört wurde. Ein Teil der Menschheit konnte sich jedoch auf riesigen Raumschiffen, die aus Trümmern der Erde gebaut wurden, in die Weiten des Weltalls flüchten. Eines dieser Schiffe ist die Sidonia auf dem sich über die Jahrhunderte eine eigene Zivilisation gebildet hat. Eine Zivilisation basierend auf dem Vorbild der japanischen Gesellschaft und Lebensweisen. Die Forschung auf Sidonia ermöglicht die Reproduktion durch Clonen, asexuelle Fortpflanzung und genetische Veränderungen wie z.B. die Fähigkeit der Photosynthese bei Menschen.

Die Motive der Gauna, die Menschheit zu bedrohen, liegen jedoch trotz der vielen Jahre des Konflikts immer noch im Verborgenen.

In diese Welt wird Nagate Tanikaze geboren und wuchs bei seinem Großvater versteckt im Untergrund der Stadt Sidonia auf. Gemeinsam mit seinem Großvater, übte er in einem Simulator, der für die Bedienung von mechanischen Wächtern erschaffen wurde. Als sein Großvater eines Tages stirbt, wird Tanikaze durch Zufall entdeckt. Als man ihn auf seine Kampffertigkeiten testet stellt sich heraus, dass er das Zeug zum Piloten eines echten Wächters hat und mehr noch einen besonderen Wächter älteren Modells fliegen kann. Somit ist Tanikaze quasi auserwählt sich in den Überlebenskampf gegen die Gauna an vorderster Front zu stürzen.

Hotaru hat keinerlei Erfahrung mit der Liebe. Freunde und Familie reichen ihr, um glücklich zu sein. Doch das ändert sich durch eine zufällige Begegnung mitten im Winter: In einem Park trifft sie auf ihren Mitschüler Hananoi. Er hat eine spektakuläre Trennung hinter sich und sitzt in Gedanken versunken und eingeschneit auf einer Bank. Ohne groß darüber nachzudenken bietet Hotaru ihm ihren Schirm an. Doch Hananois Reaktion auf die freundschaftliche Geste überrascht: Am nächsten Schultag bittet er Hotaru plötzlich, seine Freundin zu werden!

Haruaki kann sich einen lang gehegten Wunsch erfüllen und Lehrer an der Hyakki Akademie werden. Seine Freude wird zu Entsetzen, als er feststellt, dass alle Schüler der Schule Yōkai sind, die einem Menschen nicht gerade freundlich gesinnt sind. Nun ist es an ihm, seine Feigheit zu überwinden und seine schaurigen Schüler zu bändigen.