Im Jahr 2046 ist es eine neue Erde - mit neuen Regeln. Über dreißig Jahre nach der Ankunft verschiedener außerirdischer Rassen auf der Erde ist die Landschaft völlig verändert, fast bis zur Unkenntlichkeit terraformiert. In die Stadt Defiance, die auf dem ehemaligen St. Louis liegt, kommen der mysteriöse Nolan und seine Schützlinge, Irisa.

Als die Geschichte von Defiance wieder aufgenommen wird, befindet sich das Leben der Stadtbewohner in drastischen Turbulenzen. Die Erdrepublik hat die Kontrolle über die Stadt übernommen, was weitreichende Folgen hat, unter anderem einen neuen Bürgermeister. Nolan durchquert die Badlands, um eine verschollene Irisa zu finden, Amanda hat eine unerwartete neue Rolle in der Stadt, während sie nach Kenia sucht, und die Familie Tarr versucht verzweifelt, inmitten der dramatischen Veränderungen die Kontrolle über ihr kriminelles Imperium zu behalten.