Brooklyns freundliche Spinne aus der Nachbarschaft ist zurück! Nachdem sich Miles Morales aka Spider-Man gerade erst an seine Rolle gewöhnt hat, wird er bereits in sein nächstes Abenteuer und quer durch das neu entdeckte Multiversum geschleudert. Um dessen Existenz zu schützen, muss sich Spider-Man zusammen mit Gwen Stacy und einem neuen Spider-Team einem Bösewicht stellen, der mächtiger ist als alles, was ihnen bisher begegnet ist. Nur mit vereinten Kräften ist es ihnen vielleicht möglich, die Welt zu retten. Doch welche ist die richtige Vorgehensweise, um der Bedrohung zu begegnen? Als die vielen Helden der Spider-People über diese Frage aneinander geraten, muss Miles seine eigene Rolle als Held neu definieren, um die Menschen zu retten, die er liebt.

Nachdem seine neueste Kreation versehentlich das Stadtzentrum zerstört undanschließend Richtung Himmel schießt, fürchtet Flint Lockwood zunächst, dass seine Erfinderkarriere hiermit beendet sei. Doch dann geschieht das Unglaubliche: Es regnet köstliche Cheeseburger - seine Maschine funktioniert! Aber die Menschen können von den Leckereien einfach nicht genug bekommen, bis der Apparat durchdreht und gigantische Spaghetti-Tornados mit riesigen Fleischbällchen auf die Erde loslässt. Mit Hilfe der Wetterreporterin Sam Sparks und seinem Assistenten Steve, einem sprechenden Affen, muss Flint eine Möglichkeit finden, die wildgewordene Maschine abzuschalten, bevor die Welt unter den megagroßen Fleischklößen begraben wird.